腎臟移植後要服用抗排斥藥物
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類固醇 Corticosteroids |
Prednisone Methylprednisolone |
抑制T-cell活化，造成Lymphocyte depletion。 抑制Macrophage分泌cytokine。 抑制Endothelial cell附著。 副作用是Cushing syndrome。 |
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Calcineurin抑制劑 (CNI) |
Cyclosporine (CSA) Tacrolimus (FK-506) |
與T-cell Calcineurin結合抑制分泌IL-2。 副作用是強烈腎毒性Renal failure、致癌。 Tacrolimus副作用new-onset DM、掉頭髮。若要避免就要改回CSA。 |
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IL-2受體阻斷劑 |
Daclizumab (Zenepax) Basiliximab (Simulect) |
IL-2 receptor blocker。 |
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代謝抑制劑 Antimetabolites |
AZA (Azathioprine) |
抑制early purine metabolism，抑制骨髓分化出顆粒球和非顆粒球。不具選擇性。 副作用是Leukopenia, Anemia, Thrombocytopenia, Pancytopenia。 不可以與Allopurinol併用。 |
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MMF (Mycophenolate Mifetil) |
抑制Purine de novo pathway，抑制T-cell和B-cell增生。較AZA效果好且lymphocyte的選擇性。 副作用是Herpes, BK感染，MMF會出現腸胃不適可改用MPA(MMF的代謝物)。 |
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MTX (Methotrexate) |
是一種化療藥，是Folic acid antagonist。 |
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人工抗體 |
Monoclonal antibodies (OKT3) Polyclonal Ab (rATG, Thymoglobilin) |
Ab會去附著T-cell，因此可阻斷T-cell。 OKT3=Anti-CD3-antibody 副作用是引起EBV-lymphoma。 |
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Signal 3阻斷劑 (mTORi) |
Sirolimus (Rapamycin) Everolimus |
因為抑制mTOR1，可抗癌(Karposi sarcoma & RCC drugs)。 副作用: Proteiuria(20%)、Oral ulcer(50%)、Delay wound healing、代謝症候群。記: 美國是高醫糾所以不用這個 |
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烷基化製劑 |
CYC (Cyclophosphamide) |
不具選擇性，所以是SLE的首選藥。 副作用是性腺毒性、出血性膀胱炎(HC)。 |
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生物製劑 |
Rituximab |
抑制具有CD20的B-cell，但殺不死plasma-cell。 副作用是輸液反應Infusion reaction(IR)。 |
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註：畫黃線的是Johns Hopkins Hospital Immunosuppressive Regiment for Heart Transplantation中使用到的藥物。 註：【免疫抑制的非藥物治療】
註：免疫抑制劑避免與葡萄柚共用，會導致無法代謝而造成毒性。 註：若與RMP、Phenobarbital、Phenytoin併用，會導致抑制劑被快速代謝，所以抑制劑要加量。 |
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其中現金最常用的策略
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策略一 |
策略二 |
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CNI + MMF |
CNI + mTORi |
其中讓我覺得困惑的是 Infusion reaction
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Infusion reaction of Rituxizumab |
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為什麼要服用免疫抑制劑，因為要預防排斥，排斥有四種
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種類 |
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嚴重程度 |
發作時間 |
治療 |
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Hyperacute rejection 超急性排斥 |
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最嚴重 不可逆 |
數分鐘到數小時內 |
沒有好的治療 Retransplant
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Acute rejection 急性排斥 |
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可逆 |
數天到數禮拜 |
Methylprednisolone Pulse steroid OKT3 MTX Photopheresis Retransplant |
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Chronic rejection 慢性排斥 |
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不可逆 |
數月至數年 |
太久，免疫抑制劑無效。 控制CAD的危險因子。 監測血液中CsA。 Acyclovir, Ganciclovir打EBV。 |
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註：排斥的種類有四種
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註：引起排斥的細胞
註：GVHD（由捐贈者的T細胞引起）≠ Graft rejection（受贈者的白血球引起） |
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剛移植後，分成兩個階段給予免疫抑制劑
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Induction immunosuppression (Induction therapy/Induction Antibody) |
Maintenance immunosuppression |
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OKT3 Thymoglobulin CS (狀況好可以在7天內停藥) |
CNI |
CS |
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AZA, MMF |
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Sirolimus, Everolimus |
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其中跨足兩邊的 CS 很不得了
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★ CS的胞內機制 |
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路徑一 |
路徑二 |
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與NF-KB結合，然後抑制後續反應 |
直接與DNA作用產生I-KB |
治療用抗體依照原理分成兩種
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Depleting Ab |
Non-Depleting Ab |
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優點 |
可以殺死B, T, Plasma cell，將細胞殺死效果好。適用於高風險、開刀不順、二次移植 |
副作用比較小，適用低風險 |
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缺點 |
副作用如癌症、伺機感染嚴重 |
只是抑制蛋白質，效果不好 |
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例子 |
主要: 多株抗體:Thymoglobulin, rATG Anti-B-cell CD20: Rituximab Anti-CD3: Muromonab Anti-CD52: Alemtuzumab |
IVIG 主要: IL2RA: Daclizumab, Basiliximab Anti-CTLA4: LEA29Y |
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臨床應用 |
心臟很怕排斥，最常用Thymoglobulin or rATG |
腎臟可以忍受排斥，所以可以用Non-depleting Ab |
最後附上總表整理
考題觀摩
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Class I HLA |
Class II HLA |
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CD T cell |
CD8 T cell |
CD4 T cell |
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存在位置 |
活的細胞 |
APC |
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與超急性排斥有關 |
O |
X |
以下何種捐贈者專一性抗體（donor specific antibody, DSA）為導致腎移植超急性 排斥（hyperacute rejection）之原因？
(A) 移植前即存在之 Anti-HLA class I DSA
(B) 移植前即存在之 Anti-HLA class II DSA
(C) 移植後新誘發之 Anti-HLA class I DSA
(D) 移植後新誘發之 Anti-HLA class II DSA
解析: (A)。腎臟沒有HLA class II，但有HLA class I。超急性排斥與移植前DSA有關，移植後大概一年才會誘發出的DSA與慢性排斥有關。
以下移植免疫抑制劑中，哪些種類可以抑制 interleukin-2 之產生？
(1)Calcineurin inhibitor
(2)Interleukin-2 receptor blocker
(3)mTOR inhibitor
(4)Mycophenolate
(A) 1 (B) 2 (C) 1,2 (D) 3,4
解析: (1)IL-2產生的上游。(2)(3)(4)IL-2產生的下游。所以答案選(A)。
下列何者並非 mTOR inhibitor 常見之副作用?
(A) 尿蛋白(proteinuria)
(B) 腎絲球濾過率(GFR)短期內下降
(C) 血脂異常(Hyperlipidemia)
(D) 延緩傷口癒合
解析: 美國因為醫療糾紛所以mTORi少用，因為抑制細胞的再生，所以副作用有蛋白尿(A)、傷口癒合變慢(D)、口瘡、排斥容易復發。三高是所有抗排斥藥物的共同副作用(C)。答案選(B)。
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CS副作用 |
CNI副作用 |
mTOR副作用 |
AZA & MMF & MPA副作用 |
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Cushing syndrome |
腎毒性(CSA>Tacro)、DM(Tacro>CSA)、癌症 |
蛋白尿、口瘡、傷口癒合變慢、代謝症候群 |
病毒感染 |
移植免疫抑制劑中，以下何種類型之作用機轉與其他類型最不相近?
(A)calcineurin inhibitor (B)mTOR inhibitor (C)mycophenolate (D)azathioprine
解析: (A)CNI有超強腎毒性，其他藥物都是為了取代腎毒性而發明的。
以下關於 calcineurin inhibitor 之描述，何者正確?
(A)Tacrolimus 與 Cyclosporin 藉由與 T cell 細胞內 cyclosphilin 結合,抑制 calcineurin 功能
(B)Tacrolimus 比 Cyclosporin 具有更強的腎毒性
(C)Tacrolimus 比 Cyclosporin 更易導致移植後糖尿病
(D)Tacrolimus 比 Cyclosporin 具較少之神經毒性
解析: (C)。
以下何者並非腎臟移植後 BK virus 活化之危險因子？
(A) 較高程度的 HLA mismatch
(B) 接受 anti-thymocyte globulin induction
(C) 使用 mTOR inhibitor
(D) 合併使用 tacrolimus 與 mycrophenolate
解析: (C)mTORi可預防病毒。
關於腎臟移植之後之 BK 病毒感染，以下何者為最佳治療方式？
(A)降低免疫抑制劑的強度 ---BK virus特別處就是沒有好的治療，只能減低免疫抑制劑劑量
(B)脈衝式類固醇治療
(C)使用克流感(Tamiflu)作為抗病毒治療
(D)血漿置換(plasmapheresis)
關於 calcineurin inhibitor 導致糖尿病的機轉，何者為非
(A)降低胰臟細胞胰島素基因表現(insulin gene expression)
(B)促進胰島細胞之凋亡
(C)使胰島細胞形成空泡形成(VACUOLIZATION)
(D)將低肌肉細胞葡萄糖吸收
解析: (D)
以下何者是台灣最常見之移植後癌症？
(A)尿路上皮細胞癌(urinary tract urothelial carcinoma)
(B)淋巴癌(lymphoma)
(C)惡性黑細胞癌(melanoma)
(D)肺癌(lung cancer)
解析: (A)
某腎臟移植患者原本接受 tacrolimus，mycophenolate，及 steroid 之免疫抑制劑治療，移植一年後因腎功能異常接受腎臟切片檢查，結果呈現腎間質大量 T 淋巴球浸潤，並且有急性腎小管炎(tubulitis)。以下何種處置方式最為合理？
(A) 給予高劑量脈衝式類固醇(pulse steroid)治療
(B) 增加 mycophenolate 劑量，減少 tacrolimus 劑量 ---應增加tacro劑量。
(C) 以 cyclosporine 取代 tacrolimus ---應改成tacro取代cyclo。
(D) 以 mTOR inhibitor 取代 tacrolimus ---應改成tacro取代mTOR。
解析: 「一年」+「T-cell infiltration」是典型的慢性排斥。治療時要給高劑量的CNI+CS，雖CNI有強腎毒性但是兩權相害取其輕。基本觀念: 「按時施藥，防止急性惡化」。
以下何者為腎臟移植後 BK virus nephropathy 之典型病理變化？
(A) 腎絲球內皮增生
(B) 腎絲球膈區(mesangial area)IgG免疫複合體(immune complex)沈積
(C) 腎小管旁血管(peritubular capillary)擴張與發炎
(D) 腎小管細胞發炎，部分細胞核有內含體(inclusion body), SV40染色陽性
解析 (D)。
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會導致病毒感染的免疫抑制劑 |
預防病毒感染的免疫抑制劑 |
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MMF, CNIs |
mTOR |
以下何者是腎移植一年後移植失敗最常見原因
(A) 慢性抗體排斥(chronic antibody mediated rejection)
(B) BK 病毒腎病變(BK virus nephropathy)
(C) 腎絲球腎炎復發(recurrent glomerulonephritis)
(D) 移植腎仍有功能，病人死亡(death of a patient with a functioning graft)
解析: (D)
Which of the following tests gets the best correlation with BK virus nephropathy on kidney transplant graft biopsy?
(A) Urine albumin/creatinine ration
(B) Urine decoy cell
(C) Urine BK virus DNA quantitative PCR
(D) Blood BK virus DNA quantitative PCR
解析: (D)檢測BK病毒要用DNA PCR，抽血檢查
以下何種藥物與腎移植後新發生糖尿病(new onset diabetes mellitus after kidney transplant)較無相關？
(A) Tacrolimus ---CNI導致New-onset DM
(B) Rapamycin ---mTOR三高症候群
(C) Mycophenolate mofetil
(D) Corticosteroid ---葡萄糖皮質素促進醣質新生，增加血糖
解析: 這題靠排除法。答案(C)。
器官移植後, 受贈者 T lymphocytes 接觸捐贈者組織抗原, 被活化後可分化為多種 類型, 各具不同功能, 以下何者可抑制排斥之進行?
(A)Th1 (type 1 helper T cell) ---口訣: 一細胞免疫
(B)Th2 (type 2 helper T cell) ---口訣: 二體液免疫
(C)Th17 (type 17 helper T cell) ---與CS抗性有關
(D)Treg (regulatory T cell)
解析: (D)。
Which is TRUE about the use of Mycophenolate in kidney transplantation?
(A) It successfully replaces calcineurin inhibitors in most patients ---MMF無法取代CNI
(B) It is associated with an increased risk for post-transplant malignancy ---MMF副作用是癌症
(C) It is associated with an increased risk for post-transplant diabetes mellitus ----DM是CNI的副作用
(D) It is associated with an increased risk for hepatic failure ---MMF毒性不大
解析: (B)
The following agents initiate their immunosuppressive function by binding with cytoplasmic immunophilin in lymphocytes, EXCEPT?
(A) Mycophenolate ---MMF抑制Denovo pathway of Lymphocyte
(B) Cyclosporine A ---CYC與Cyclophilin形成comple去抑制Calcineurin
(C) Tacrolimus ---Tacrolimus又稱為FK506，抑制FABP12
(D) Rapamycin ---mTORi抑制mTOR1
解析: (A)
Which of the followings interacts with calcineurin inhibitors (CNI) and decreases CNI serum level?
(A) Diltiazem (B) Rifampin (C) Erythromycin (D) Grapefruit juice
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會增加肝臟對類固醇的代謝，所以類固醇藥效會減少，故類固醇要加量 |
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Rifampin (RMP) |
Phenobarbital |
Phenytoin |
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抑制免疫抑制劑的代謝，導致藥物累積產生毒性。 |
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Grapefruit juice |
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關於腎臟移植後之超急性排斥反應(hyper-acute rejection)，以下何者正確？
(A)主要機轉為：預先被敏感化的 T 淋巴球攻擊移植腎
(B)移植前受贈者體內若存在“捐贈者專一性 HLA 抗體”(donor specific anti-HLA antibody)，為高風險群
(C)移植前交叉測試(cross matching)可以百分之百避免此狀況
(D)若發生超急性排斥反應，使用高量類固醇及 Tacrolimus 大部分可改善 ---超急性排斥腎臟就死了，沒有治療可以救
解析: (B)
下列何種情形為腎臟移植的絕對禁忌?
(A)PRA(panel reactive antibody)百分比>90%
(B)HLA 交叉測試:攝氏 37 度時，T- cell 陽性反應，B-cell 陽性反應
(C)HLA 交叉測試: 攝氏 4 度時，T- cell 陰性反應，B-cell 陽性反應
(D)捐贈者與受贈者 HLA-A，B。DR 基因型全部不同
解析: (B)
下列何者並非腎臟移植後新發生糖尿病(new onset diabetes after transplant)的危險因子？
(A)高齡
(B)使用 Cyclosporine A(與Tacrolimus相比) ---CYC比較不會引起DM
(C)肥胖
(D)C 型肝炎感染
解析: (B)
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